Synthese und Testung potentieller Elongin-C-Antagonisten als neuartige HIV-Therapeutika

Weltweit sind über 34 Millionen Menschen mit dem HI-Virus infiziert. Da die Behandlung mit der HAART-Therapie aufgrund der hohen Mutationsrate des Virus oft fehlschlägt, ist die stetige Forschung an neuen, verbesserten Wirkstoffen zwingend nötig. Mit einem neuartigen Therapieansatz, der die Aufrechterhaltung des menschlichen antiretroviralen Schutz-mechanismus durch Hemmung des APOBEC3G-Abbaus zum Ziel hat, existiert eine neue Möglichkeit zur Bekämpfung der Infektion. Im Gegensatz zu den HAART-Virustatika soll hier das menschliche Immunsystem aufrechterhalten werden, sodass es die Abwehr des Virus selbst übernehmen kann. Der durch das Virus induzierte Abbau von APOBEC3G ist gekoppelt an die Bildung eines Komplexes aus mehreren Proteinen, darunter das virale Protein vif (viral infectivity factor) und das humane Protein Elongin–C. Wird eine der Interaktionen dieser Komplexbildung gehemmt, so kann APOBEC3G nicht mehr abgebaut werden und der humane Schutzmechanismus bleibt aufrechterhalten.rnDie vorliegende Arbeit widmete sich in diesem Zusammenhang der Suche nach Inhibitoren der vif-Elongin–C-Interaktion. Nach Dockingstudien wurden potentielle Kandidaten synthetisiert und anschließend zunächst mit Hilfe der Mikrokalorimetrie (ITC) und der Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie (SPR) auf ihre Affinität zu rekombinant exprimiertem Elongin–C getestet. Zusätzlich wurde ein auf der Mikroskalierten Thermo-phorese (MST) basierender Bindungsassay etabliert, und die Substanzen auch mit dieser Methode getestet. Während die Bindung in diesen Assays nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte, zeigte sich eine Substanz in In-vitro-Tests auf Hemmung der APOBEC3G- und vif-abhängigen Virusreplikation als sehr vielversprechend. Auch wenn der genaue molekulare Wirkort in weiteren Tests erst noch ermittelt werden muss, stellt diese Molekülstruktur aufgrund der bisherigen Testergebnisse bereits eine vielversprechende Basis für weitere Derivatisierungen dar.rn